Header
Header

خصویات بالینی و آزمایشگاهی سندرم رت (Rett)

سندروم رت rett

سندرم رت یک اختلال neuroudevelopmental است که یکی از شایع ترین علل MR در زنان می باشد. بروز این سندرم در جوامع انسانی ۱ در ۱۰۰۰۰ یا ۱ در ۱۵۰۰۰ است.سندروم رت (Rett syndrome) از اختلالات نادر پسرفت رشد نوزادان می باشد که ناشی از مشکلات رشد مغزی است. نوزاد تا سن ۵ ماهگی از هر لحاظ رشدی طبیعی دارد. بین ۶ ماهگی تا ۴۸ ماهگی کودک دچار مشکلات تنفسی پیشرونده شده و تکلمات و آموخته های قبلی از بین می رود. این اختلال “فقط در دختران” رخ می دهد. اختلال رت اختلالی پیشرونده است.
سندرم رت به عنوان دومین عامل شایع MR در زنان بعد از DS مطرح است. بروز رت در فرانسه ۰٫۵۵۸ در ۱۰٫۰۰۰ در بین زنان ۱۵-۴ ساله است که با سایر کشورهای اروپائی تفاوتی نمی کند.

بیماران با سندرم کلاسیک رت تا سن ۱۸-۶ ماهگی عادی هستند و بعد از آن در گفتار و استفاده کارامد از دستان خود دچار مشکل می شوند و در آن ها میکروسفالی ، غش، اوتیسم، آتاکسی، هیپرونتیلاسیون و حرکات پرتابی دستان افزایش می یابد تا نهایتاً به یک شرایط ثابتی رسیده و بیمار معمولاً زنده می ماند و به سن بزرگسالی می رسد.

RTT منحصراً در زنان روی می دهد و مرتبط با جهش وابسته به X غالب است که درهمی زیگوتها کشنده است. ژن Mecp2 درXq28 قرار داشته و مسئول بسیاری از موارد RTT گزارش شده است. Mecp2 به طور انتخابی با دی نوکلئوتیدهای CpG در ژنوم پستانداران باند شده و بیان رونویسی را از طریقواکنش با د ِ استیلاز هیستون و corepressor SIN3A کنترل می کند. موارد RTT در مردان بسیار نادر است که در نتیجه جهش در ژن Mecp2(موزائیسم) روی می دهد.
جهش Mecp2 در سلول جنسی مردان علت انسفالوپاتی با مرگ در هنگام تولد (معمولاً برای برادران زنان با سندرم کلاسیک RTT ) همراه است یا MR وابسته به X مغلوب(XLMR ) . امروزه فنوتیپ هتروژنیتی وسیعی همراه با جهش ژن Mecp2 در زنان حامل است(از رت کلاسیک گرفته تا حاملین سالم) که مربوط به غیرفعال شدن کروموزوم X است. غیرفعال شدن کروموزوم X نقش بارزی در بیان جهش در ژن Mecp2 ایفا می کند.
جهش در ژن Mecp2 80% موارد سندرم کلاسیک رت را به خود اختصاص می دهد. بقیه موارد جهش در نواحی غیر کد کننده Mecp2 است.(لوکوس هتروژنیتی) در واقع اختلالات مربوط به Mecp2 ناشی از اختلالات در بیان ژن هاست. خود Mecp2 اثری بر الگوی غیرفعال شدن X ندارد و هنگام به ارث رسیدن یک آلل جهش یافته از والدین شمار Precursor ها کم شده و همین باعث بروز اثر آلل Mutant می شود. Mecp2 یک اگزون پلی آلانین و پلی گلیسین کد می کند که ساختاری است در انتهای پروتئین Mecp2 ودر ناحیهN ترمینال قرار گرفته و برای فعالیت طبیعی پروتئین نیاز است. بیشتر تفاوت هائی که در این منطقه بررسی شده ناشی از تغییر نوکلئوتیدها می باشد. یعنی تعداد آلانین ها و گلیسین های انتهای N پروتئین تغییر می کند.و همین تغییرات دربروز اختلالات ذهنی نقش دارد. در منطقه ی Xq28 که ژن Mecp2 قرار گرفته ژن های دیگری مثل RabGd11 و FMR2 واقع شده اند که اثر تنظیمی بر هم داشته و سبب MR وابسته به X غیر اختصاصی می شوند. در بررسی هائی که در فرانسه ، بر روی ۴۲۴ بیمار با سندرم رت، انجام شده نشان داده شد که وقوع جهش در Mecp2 متفاوت بوده و بین ۷۱-۴۳ در ۱۰۰۰۰ بیمار می با
شد.

 

سندروم رت rett

نشانگان رت یک اختلال رشدی عصبی است که بطور اولیه در دختران دیده می‌شود . سندرم رت برای اولین بار توسط دکتر آندریاس رت از آستریا (اتریش)  در سال ۱۹۶۶ توصیف شد. ولی دو دهه بعد بود که با ارایه گزارش توصیفی از ۳۵ دختر مبتلا به رت در سوئد، پرتغال و فرانسه در سراسر جهان شناخته شد.
سندرم رت یک بیماری نورودژنراتیو پیشرونده نادر است که تنها در دختران دیده می شود. از ویژگی های آن رفتار اوتیستیک، حرکات تشنجی، فقدان حرکات هدفمند و وجود حرکات کلیشه ای در دستها می باشد. تشخیص بیماری بر اساس یافته های بالینی بوده و این بیماری باید از عقب ماندگی ذهنی ایدیوپاتیک، فلج مغزی و اوتیسم افتراق داده شود.
درکودکان با سندرم رت در ۶ تا ۱۸ ماه اول زندگی رشد به صورت طبیعی صورت می‌گیرد ولی بعدا” کسب مهارتهای جدید بطور ناگهانی یا بتدریج متوقف می‌شود و کودک شروع می‌کندبه ازدست دادن مهارتهایی که سابقا” کسب کرده بود. بعنوان مثال ،کنترل آگاهانه دستها و توانایی ادا کردن بیشتر صداها و کلمات را از دست می‌دهد.توانایی کسب شده برای استفاده از دستها و انگشتان جای خود را به حرکات کنترل‌نشده و تکراری مثل کف زدن، در دهان کردن دستها، بهم فشردن دستها و یا حالت شستشوی دستها می‌دهد.در کودک مبتلا به سندرم رت ممکن است رفتارهای شبه اتیستیک پیشرفت کند، توانایی انجام حرکات لازم برای هماهنگی در راه رفتن و حرکات بالاتنه آسیب ببیند، تنفس نامنظم باشدو مشکلات بلع و خوردن ونیزکندی رشدوجود داشته‌باشد. بهر حال مشکلات حرکتی ممکن است بدتر جلوه کنددر حالی که سایر مشکلات وابسته ممکن است ثابت بمانند یا بهبود یابند.سبب شناسی:
علت اختلال رت معلوم نیست. ولی احتمالا این اختلال پایه وراثتی دارد چون فقط در دختران دیده می شود و گزارش های موردی تا به حال حاکی از همگامی کامل در دوقولوهای یک تخمکی بوده است.

تشخیص و خصوصیات بالینی
الف)تمام موارد زیر:
۱-رشد ظاهرا طبیعی قبل از تولد و دوره پری ناتال
۲-رشد روانی – حرکتی ظاهرا طبیعی در ۵ ماهه اول تولد: در خلال ۵ ماهه پس از تولد شیرخواران مهارت های حرکتی متناسب با سن, اندازه دور سر طبیعی و رشد بهنجار دارند.
۳-اندازه دور سر طبیعی پس از تولد ب)

شروع تمام موارد زیر پس از دوره طبیعی:
۱-کاهش رشد سر بین ۵ تا ۴۸ ماهگی: رشد اندازه دور سر کند شده و موجب میکروسفالی می شود.
۲-از دست دادن مهارت های دستی هدفدار که قبلا کسب شده است: فقدان حرکات هدفدار دست که حرکات قالبی نظیر پیچش دست ها جایگزین آنها می شود.
۳-از بین رفتن مشارکت اجتماعی در اوایل سیر بیماری: همه مهارت های زبانی از بین می رود و به نظر می رسد مهارت های اجتماعی و ارتباطی بیانی بین ۶ماهگی تا یک سالگی از لحاظ رشدی ثابت می ماند.
۴-راه رفتن و حرکات بدنی ناهماهنگ : هماهنگی ضعیف عضلات و راه رفتن کردار پریش پدید می آید.
۵-اختلال شدید در رشد زبان بیانی همراه با کندی شدید روانی – حرکتی

روش بررسی: در این بررسی توصیفی گذشته نگر ۲۰ بیمار با معیارهای بالینی سندرم کلاسیک که به بخش اعصاب کودکان ارجاع داده شده بودند مورد مطالعه قرار گرفتند. ارزیابی ژنتیکی در مرکز ما مقدور نبود.
یافته ها: سن بیماران، سن هنگام تشخیص و سن شروع علایم به ترتیب ۴٫۷۵±۳٫۱۷ سال، ۳٫۹۰±۲٫۳۶ سال و ۱۰٫۹۵±۳٫۵۲ ماه بود. تاخیر زمانی قابل توجه بین شروع علایم و تشخیص بیماری وجود داشت. تنها در یک مورد (۵ درصد) قبل از ارجاع تشخیص درست مطرح شده بود.
یافته های بالینی بیماران عبارت بود از: دوره تکامل طبیعی تا ۶ ماهگی (۹۰% موارد)، ازدست رفتن حرکات هدفمند دستها (۱۰۰% موارد)، حرکات کلیشه ای دستها (۹۵% موارد)، الگوی تنفسی غیر عادی (۳۰% موارد)، نوار مغزی غیرطبیعی (۱۰۰% موارد)، حرکات تشنجی (۷۰% موارد)، رفتار اوتیستیک (۱۰۰% موارد) و دندان قروچه (۵۰% موارد). شرح حال به نفع وجود مورد مشابه در خانواده در تمام موارد منفی بود.

نتیجه گیری: سندرم رت در کشور ما کمتر ازمیزان مورد انتظار تشخیص داده می شود. برای تشخیص به موقع این سندرم آشنایی با سرنخهای بالینی ویژه و داشتن ظن قوی ضروری است.  بررسیها و مطالعات نشان داده که سندرم رت به دلیل جهش ژنتیکی درکد رمزگردانی اتصال پروتئینی دی متیل CPG اتفاق می افتد.این ژن روی کروموزوم X قرار دارد به همین دلیل بعنوان یک ویژگی بارز ژن وابسته به X انتقال می‌یابد. سایر جهشها ممکن است به صورت پراکنده اتفاق بیفتد. در دختران مبتلا به سندرم رت کلاسیک، بیماری به سرعت به پیروی از یک الگوی نسبتا” قابل پیش‌بینی تبدیل می‌گردد. اگرچه که سن شروع و شدت علائم در بیماران مختلف ممکن است متغیر باشد و بیماران ممکن است فقط برخی از ملاکهای تشخیصی سندرم رت را داشته‌باشند. بعنوان مثال در برخی ممکن است علایم بصورت مادرزادی وجود داشته‌باشد و یا بعدا” واپس‌روی اتفاق بیفتد.ممکن است در برخی علائم خفیف‌تر باشد مثلا” استفاده ارادی از دستها و گفتار حفظ شده باشد و در برخی ممکن است علائم شدید باشد. در موارد بسیار نادر ممکن است پسربچه‌ای هم با علایم شبه رت یافت شود.
شرح ذیل نمادی از خط سیر بیماری وابسته به سندرم رت می‌باشد: قبل از شروع علایم بیماری، رشد ونمو قبل و به مدت کوتاهی بعد از تولد نرمال است . بعنوان مثال درنوزاد تازه متولد شده اندازه دور سر طبیعی است. در طی اولین ماه زندگی مهارتهای فیزیکی ،ذهنی و رفتاری نوزادان پیشرفت می‌کند و به مرحله رشد روانی- حرکتی مورد انتظار می‌رسند. این مهارتها ممکن است شامل گرفتن شی، لبخند زدن ارادی،میگنا دات آی آر، غذا خوردن با انگشتان و یا ادای تک کلمه یا عبارت باشد.
۴ مرحله برای سندرم رت مطرح ‌شده که به توصیف بیماری کمک کرده بازشناسی و تشخیص آن را بهتر می‌سازد. در ذیل به این ۴ مرحله می‌پردازیم:
مرحله ۱ : شروع این مرحله در حدود سن ۵-۳ ماهگی و ادامه آن تا ۴ سالگی است. در این مرحله کندی رشد سر ( مانند میکروسفالیک) وجود دارد و بین حدود۸-۶ ماهگی ممکن است ناهنجاریهای اولیه‌ای رشد کند که قابل تشخیص نباشد. نوزادان  و کودکان مبتلا ممکن است برخی مراحل رشد روانی _ حرکتی  مانند : سینه خیز رفتن، نشستن یا ایستادن را  با تاخیر بگذرانند. همچنین آنها ممکن است کسب مهارتهای جدید را متوقف کنند. یافته‌های اخیر نشان می‌دهد که آنها ممکن است بطور فزاینده‌ای کاهش تون ماهیچه‌ای (هیپوتونی) ، کاهش تماس چشمی و رفتار بی‌توجه داشته‌باشند.
مرحله ۲ : شروع این مرحله بین سن ۱-۴ سالگی مخصوصا” حوالی ۹ – ۱۲ ماهگی می‌باشد.نوزادان و کودکان مبتلا ممکن است بطور ناگهانی یا تدریجی یا پله پله مهارتهایی را که قبلا” کسب کرده‌اند از دست بدهند.این مساله بعنوان واپس‌روی رشدی شناخته شده است.بعنوان مثال کودک تقریبا” تا سن ۳ سالگی استفاده ارادی و خود انگیخته از دستها و همچنین زبان گفتاریش از قبیل صداها، کلمات و ترکیبات دوکلمه‌ای را که قبلا” ادا می‌کرد از دست می‌دهد . کنترل آگاهانه دستها و انگشتان بتدریج با حرکات کنترل‌نشده ، تمایز نیافته و تقلیدی که دائما” در طی ساعات بیداری و در خواب اتفاق می‌افتند، جایگزین می‌شود. این حرکات اغلب شامل کف زدنهای تکراری ، چنگ زدن ، در دهان کردن دست، ساییدن دستها به یکدیگر و حالت شستشوی دستها می‌باشد.بعلاوه ممکن است زبان به صورت حرکات بیهوده و بیفایده جویدن ، مکرارا” در دهان بچرخد.یا ساییدن وفشردن دندانها بهم و نیز دندان قروچه در خواب وجود داشته‌باشد.این کودکان ممکن است مستعد فوران های خنده ، جیغ زدن یا گریه کردن باشند. در کودکان و نوزادان مبتلا به سندرم رت آسیب در توانایی انجام حرکات ارادی و هماهنگ یا بعبارت دیگر آپراکسی یا دیس‌پراکسی ممکن است وجود داشته‌باشد.این اختلال ممکن است روی خیره نگاه کردن تاثیر بگذارد و منجر به تماس چشمی ضعیف شود.
آپراکسی و دیس‌پراکسی کلامی در برخی از بیماران باعث زودرنجی و بیقراری می‌شود.دختران مبتلا ممکن است کاهش علاقه به تعاملات اجتماعی داشته‌باشند و اغلب مجذوب حرکات نوسانی تکراری میشوند و ممکن است سایر رفتارهای شبه اتیستیک درآنها پیشرفت کند. اگرچه که ویژگیهای سندرم رت مانع از ارزیابی هوشی دقیق می‌شود ، تعدادی از گزارشها نشان می‌دهد که بیماران مبتلا به سندرم رت دچار عقب ماندگی ذهنی شدید می‌باشند. در مبتلایان به رت اختلالات تعادل و و مشکلاتی دراعمال حرکتی ارادی که لازمه هماهنگی راه رفتن و حرکات بالاتنه می‌باشد وجود دارد. آنها ممکن است الگوهای راه رفتن بی‌ثبات داشته‌باشند. مثل گشاده راه رفتن ،شق‌ورق راه‌ رفتن ، راه رفتن تشنجی و بصورت غیر عادی روی پنجه راه رفتن.
برخی از آنها تاخیر شدید در مستقل راه رفتن دارند و یا هرگز آن را بدست نمی‌آورند. بیشتر این دختران واپس‌روی رشدی‌عصبی و یا تاخیرات رشدی دارند، یا ناهنجاریهای رشدی نشان می‌دهند و اغلب از دختران هم سن و سال خود لاغرتر و کوچکترند. در برخی از آنها مشکلات بلع و جویدن وجود دارد و ممکن است همراه با آن ناهنجاریهای دستگاه گوارش نیز باشد در نتیجه اغلب غذای مورد نیاز بدنشان تامین نمی‌شود. ممکن است بدلیل ضعف کنترل ارادی زبان در هنگام بلع، غذا یا مایعات وارد راه هوایی آنها شود.
ناهنجاریهای گوارشی اغلب شامل رفلکس معدی- مروی (gastroesophageal reflex) ضعف عضلانی مری و ضعف حرکات دودی می‌باشد.مبتلایان به سندرم رت همچنین  مستعد یبوست و یا دفع ناقص هستند. نیزدر این دختران کاهش تراکم استخوانی به وفور مشاهده شده که ریسک شکستگی استخوان را بالا می‌برد.
مرحله ۳ : شروع این مرحله ،میانه دوران کودکی حدودا” از ۲-۱۰ سالگی است.واپس‌روی رشدی‌عصبی متوقف می‌شود و علایم موجود ثبات می‌یابند.اما مشکلات حرکتی و فعالیت حمله بیشتر مشخص می‌شود .بعلاوه تقریبا” قبل از ۸ سالگی ممکن است اسکلیوزیس یا انحنای ستون مهره ها ایجاد شود.انحنا ممکن است خفیف باشد یا در طول دوران کودکی تا بزرگسالی شدت یابد. در این مرحله فراخنای توجه افزایش می‌یابد و علاقه بیشتر به محیط، در کودک شکل می‌گیرد. مهارتهای ارتباطی شروع به بهبود می‌کند و این بهبود تا بزرگسالی ادامه می‌یابد.برخی ازدختران مبتلا به رت ممکن است در این مزحله تثبیت شوند.
مرحله ۴ : شروع این مرحله تقریبا” بعد از ۱۰ سالگی است .در این مرحله در برخی بیماران ممکن است مشکلات حرکتی افزایش یابد.باید در نظر گرفت ، مانند مرحله قبل ممکن است برخی از دختران هرگز توانایی راه رفتن را بدست نیاورند و دیگران بتدریج این توانایی را از دست بدهند. یافته‌های دیگر مبنی بر افزایش ضعف عضلانی ، اسپاستی سیتی ، یا همکشی و انقباض     ماهیچه‌ای می باشند.گاهی انقباضات شدید ماهیچه‌ای موجب دردهای مبهم می‌شود.در برخی بیماران حرکات تشنجی سریع و نامنظم (مایوکلونوس) مخصوصا” در ساعد و ساق پا اتفاق می‌افتد. الگوهای تنفسی نابهنجار منجر به کاهش گفتار در طول زمان میشوند ولی ممکن است فراخنای توجه و تماس‌چشمی افزایش یابد.ماندگاری حرکات تقلیدی دست درطول خواب و بیداری  کاهش می‌یابد و اعمال ارادی دست مجددا” برمیگردد.

مطالب مرتبط: